Regulation der Genexpression
durch Schilddrüsenhormone

• Schilddrüsenhormaon = Thyroid-Hormone
• entstehen durch Verbindung zweier Tyrosine
• Tri-Iod-Tyrosin
• In Follikeln der Schilddrüse werden durch Radikal-Reaktion Tyrosine gekoppelt
• Vorläufer-Protein: Thyreoglobulin
• zur Bildung nötig:
• Iod
• Iod-Mangel führt zu Vergrößerung der Schilddrüse
• Selen
• die Deiodinasen sind Seleno-Proteine
• d.h. sie haben Selenocystein im aktiven Zentrum!
• Selenocystein


• Schilddrüse
• Hormondrüse
• Hauptprodukt: T4 (Prohormon)
• müssen noch aktiviert werden
• durch:
• Deiodinasen
• Hormone, die Schilddrüsen-Prohormone aktivieren und wieder deaktivieren können
• 3 Typen
• D1, ausgeschüttet von
• Leber
• Niere
• Schilddrüse
• D2
• ausgeschütett von
• ZNS
• wirkt aktivierend
• D3, ausgeschüttet von
• ZNS
• Haut
• lokal unterschiedlich reguliert
• vorn am Hals gelegen
• Größe kann stark variieren
• häufig Vergrößerung
• Schilddrüsen-Hypertrophie
• von Schilddrüse produzierte Hormone sind einzigartig im Körper
• Fehlfunktionen
• Überfunktion
• Hyperthyreose
• Symptome
• Nervosität
• Ängstlichkeit
• Schlaflosigkeit
• Ruhelosigkeit
• verstärkter Appetit
• Hitzeintoleranz
• Muskelschwund
• Unterfunktion
• Hypothyreose
• Symptome
• Kälteintoleranz
• Haarausfall
• Ödem
• allgemeine Lethargie
• Depression
• Ursachen
• Schilddrüse wird während der Entwicklung nicht angelegt
• ® kongenitale Hypothyreose
• Rezeptoren können kein TH-binden
• Ursache: Punktmutation der
• Schilddrüsenhormon-Rezeptoren
• Proteine, die als Transkriptionsfaktoren wirken
• kommen nur im Zellkern vor
• wirken als Homo- oder Hetero-Dimere
• haben hemmende Basis-Wirkung auch ohne Liganden
• Bindung von T3 am Rezeptor führt zu Freisetzung eines Corepressors ® Einschaltung eines Gens
• aber auch umgekehrt kommt häufig vor
• "negative" TRE
• werden von zwei komplexen Genen (a und b) kodiert
• TRa
• TRb
• Thyroid Hormone Responsive Elemente (TRE)
• Sequenz der Bindungsstelle AGGTCA xxxx AGGTCA
• wichtig für Spezifität
• Orientierung
• Abstand
• TH wird nicht in Zelle Transportiert
• Problem:
• inaktives T4 muss in Astrocyte importiert werden
• dort aktivierung durch D2 zu T3
• Export, Import in Neuron
• dort Umwandlung durch D3 zu T2
• dafür notwendig: MCT8-Transporter
• verschiedene Mutationen führen zu Verlust der Funktion
• ® kein Transport von TH in Neuronen
• Erkenntnisse
• MCT8 x-Chromosom-gekoppelt
• Betroffene haben extrem hohe T3-Spiegel (T3 akkumuliert im Blut)
• ® Allan-Herndon-Dudley Syndrome
• können beide sehr gut behandelt werden
• Problem ist hauptsächlich die Diagnose
• kongenitaler Hypothyroidismus
• 1 von 3600 Neugeborenen keine funktionelle Schilddrüse
• führt unbehandelt zur physischen und mentalen Retardierung
• Symptome
• schlechtes Koordinationsvermögen
• abnormale Fein-Motorik
• Sprach-Probleme
• Taubheit
• neurologische Kretinismus
• Auslöser:
• keine ausreichende TH-Versorgung während der Schwangerschaft
• z.B. aufgrund von Jod-Mangel
• ® irreversible Schädigung
• Forschung
• an Pax8-Maus
• haben keine Schilddrüse
• ®keine detektierbaren TH-Speigel
• Wachstumsverzögerung
• Taubheit
• abnormale Gehirnentwicklung
• Tiere sterben innerhalb von drei Wochen
• können jedoch durch TH-Gabe gerettet werden
• TH und Gehirn-Entwicklung
• am Beispiel des
• Kleinhirn
• Cerebellum
• 1809: Entfernen des Cerebellum: starke Beeinträchtigung der Motorik: Ataxie
• koordiniert Körperhaltung/Gleichgewicht
• zielgerichtete sowie spontane Bewegungen
• kongenitaler Hypothyroidismus affektiert Kleinhirn
• Kleinhirn
• entsteht bei Nagern postnatal
• experimentell leicht zugänglich
• relativ einfache Struktur
• bekannte synaptische Verknüpfungen
• interessant:
• Purkinje Zelle
• "schönste" Nervenzelle
• stark abhängig von Schilddrüsenfunktion
• ®TRa ist verantwortlich für T3-stimulierte Dendritogenese von Purkinje-Zellen
• Fragen:
• welche Gene dort exprimiert?
• direkte oder indirekte Regulation?
• funktionelle Relevanz?