- am Beispiel des Pankreas-Carcinoms
- 10 Fälle auf 100,000
- Phasen
- 1. Pankreasknospe
- 2. Onkogenaktivierung
- Krebsgen
- 3. Hyperphase
- Hyperblasie
- 4. Angiogenese
- Bildung neuer Blutgefäße
- 5. Adenom
- noch gutartig
- dringt nicht in benachbarte Gewebe ein
- 6. Metastasierung
- einzelne Zellen verlieren Zell-Zell Kontakt
- wandern aus
- zugrunde liegende Probleme
- Differenzierung
- ® Entartung
- Proliferation
- Wachstum
- hier unkontrolliert
- Apoptose
- funktioniert nicht ordnungsgemäß
- Angogenese
- Verlust von Zell-Zell-Kontakten
- Ablösung
- Zell-Migration
- Ansiedlung
- iAnmerkung: Tumore sind organtypisch
- ® um zu verstehen, wie sich Tumore bilden,muss man
wissen wie sich die entsprechenden Organe bilden - zentrale Fragen der
Entwicklungsbiologie - Differenzierung
- Frage:
wie kommt man von einer befruchteten Zygote
zu einem Organismus mit verschiedensten Zellen? - Morphogenese
- Wachstum/Proliferation
- Wie reguliert?
- Reproduktion
- Evolution
- "Problemlöser"
- Perspektive der Physik
- Veränderng
- Entwicklung
- Richtung:
- zu "etwas besserem"
- nicht immer gegeben!
- ... der Biologie(organismic evolution)
- Veränderung der Gen-Frequenzen / des Gen-Pools
- von Genetarion zu Generation
- kann neue Spezies erzeugen
- auch: historische Entwicklung einer Gruppe von Organismen, Phylogenie
- ... in der Chemie
- "präbiotische"
- Formung und chemische Entwicklung von prä-biotischen Biomolekülen
- Definitionsansätze
- ein Prozess
- ein historischer Prozess
- eine Sequenz von Ereignissen
- ein Konzept
- eine Theorie
- Problem: keine klare Unterscheidung zwischen aufgetretenenPhänomenen und zugrundeliegendem Mchanismus
- Unterteilung
- Mikroevolution
- kleine Änderungen / Anpassungen
- z.B. bei Zucht
- Makroevolution
- starke Änderungen
- Entstehung von Spezies
- Voraussetzungen
- Mutation
- Rekombination
- Selektion
- Unterscheidung nach
- Komma-Strategie
- Plus-Strategie
- Unterscheidung nach
- Umweltselektion
- nicht alle Kinder kommen in die Population der nächsten Generation
- Elternselektion
- auswählen von Eltern, die Nachkommen erzeugen dürfen
- weiter
- Nischen
- ökologische Interaktion / Koevolution
- Baldwin-Effekt
- eine Theorie von
- James Mark Baldwin
- nach der bestimmte Charakteristika (z.B. Verhaltensweisen) in das genetische Material einer Spezies übernommen werden kann
- Definition
- gegebene Eigenschaft ist anfangs nicht genetisch codiert in Population
- wird aber von Individuen der Population erlernt
- Übernahme in Genpool = Baldwin-Effekt
- Idee
- erlernte Eigenschaft (Verhalten) bringt evolutionären Vorteil
- treten Mutationen auf, die zu Phenotypen führen,die diese Eigenschaft "von Hause aus" haben,so haben diese darüber hinaus noch den Vorteil,dass das Verhalten nicht angelernt werden muss
- Organismen die diese Allele tragen haben somit die Chance dieses Allel im Genpool zu verbreiten
- dabei muss nichtmal die Eigenschaft selbst genetischcodiert sein, es reicht schon eine Codierung, die zu einerhöheren Affinität für das erlernen der Eigenschaft führt
- Integration der Umwelt
- Beispiele:
- Zyklophie
- Parallelen zwischen Entwicklung und Tumorgenese
- oft ähnliche Histologie wie in embryonalem Gewebe
- ® man geht davon aus, dass Tumore entwicklungsbiologische Prozesse nachvollzieht
- z.B. aufgrund fehlgesteuerter Genexpression
- schließt diese jedoch nicht ab
- Beispiel:
- Wilms Tumor
- Eigenschaften
- Nierentumor
- 1 von 10,000
- relativ große Tumormasse
- mehrfache Masse der Niere möglich
- bei Kindern zwischen 2 und 4 Jahren
- 1-5% erblich
- selten spontan
- gute Heilungschancen
- gering metastasierend
- Ursachen
- Gen Wt1 - Wilms Tumor 1
- ® Protein Wt1
- ist ein Transkriptionsfaktor
- codiert von 10 Exons
- hat veränderte Zinkfinger Domäne
- verursacht
- Wilms Tumor
- Störung der
- Gonadenentwicklung
- andere Kranheiten
- Welche Rolle spielt WT1 bei der
Gonadenentwicklung/Geschlechtsdifferenzierung? - Untersucht am Mausembryo
- typische Tragezeit 19,5 Tage
- dazu Vergleich: Wildtyp,WT1-Knockout-Embryo
- Gonadenentwicklung nach etwa 11,5 Tagen
- aus Urogenitalleisten
- Untersuchung der Genexpression
- Microarrays (DNA-Chips)
- Matrix mit vielen spezifischen Indikatoren für verschiedene Gene
- damit möglich: Expression aller Gene eines Organismus auf einmal testen
- Regression des Müllerschen Ganges
- umgeben von Zellschicht mit Amh-Rezeptoren
- Amh = Anti-Müller-Hormon
- Rezeptoren führen bei Aktivierung zur Rückbildung des
- Müllerschen Ganges
- Vorstufe bei der Bildung der weiblichen Gonaden
- wird durch defektes WT1 unterdrückt
- AmhrII-Gen ist Zielgen des WT1
- codiert für Amh-Rezeptor
- wird durch WT1-Aktivität angeschaltet
- defektes WT1
- ® keine Bildung+Aktivierung des Rezeptors
- ® keine Rückbildung des Müllerschen Ganges
- führt beim Menschen zu PMDS
- Verfahren zur Untersuchung des Wt1-Gens
- Chromatin-Immunpräzipitation
- zu bestimmten Zellzyklusstadien sitzen an der DNA verschiedene Transkriptionsfaktoren
- werden bei diesem Verfahren kovalent mit DNA vernetzt (Crosslink)
- dann: Brechen der DNA in Fragmente
- mit Ultraschall
- zwischen Histonen
- Histone, deren DNA die Crosslinks trägt, bleiben gekoppelt
- dann: Ausfällen (Präzip.)
- ® selektieren
- ®Selektion der Fragmente, die Wt1-Gen tragen
- Entfernen des Crosslinks ® nackte DNA (Fragmente)
- Vermutung: AmhrII-Promotor ist unter den Fragmenten
- Feststellung
- in wt1 Knockout ® keine AmhrII-Expression
- Wt1 bindet an AmhrII Promotor
- AmhrII wird durch Wt1 aktiviert
- ®erklärt Persistenz des Müllerschen Ganges bzw. seiner Derivate bei Patienten mit WT1 Mutationen
die langsame Revolution
- langsame Revolution:
- Technik seit fast 10 Jahren bekannt
- man ging anfangs von Revolution aus
- aber: dem war nicht so (oder eben nur sehr langsam)
- Weswegen brauchen wir Chiptechnologier, was ist der Nutzen?
- nur parallele Analyse vieler/aller Gene,Proteine kann zur Entschlüsselung des Tumorgeschehens führen
- Negativ-Beispiel:
- Tumor-Suppressor-Gen p53
- wurde anfangs hoch gehandelt
- hat sich nicht bewährt
- was wird nachgewiesen?
- DNA
- SNP
- Nachweis von Mutationen
- siehe
- SNP
- single nucleotide polymorphism
- häufigste Variation zwischen Individuen
- einzelne Positionen in Genom können jede beliebige Base sein
- an einer Position der DNA kann entweder A,C,G oder T stehen
- Frequenz mindestens 1/1000 (intragenisch 1/2000, extragenisch 1/500)
- sehr Interessant für
- direkte Diagnose von Krankheiten
- Medikamentenunverträglichkeiten
- ® Versicherungen ??
- Thema: gläserner Mensch
- CGH
- Nachweis von Deletion oder Zugewinn
- relativ gut erforscht
- ® in der Forschung nicht mehr soooooo aktuell
- RNA
- cDNA
DNA - Expression auf RNA-Ebene wird gemessen
- Protein
- ProteinChip
- Expression auf Protein-Ebene
- ELISA-Typ
- TMA
- DNA-Arrays
- Gene Chips / DNA-Microarrays
- sind Glasträger auf den kurze DNA-Sequenzen punktgenau und in hoher Dichte aufgebracht werden
- Arbeitsweise
- dazu: auf dem Glasträger sind sogenannte Probes gebunden
- cDNA/Oligo
- Rmit bekannter Sequenz
- dann wird Target-DNA aufgebracht
- fluoreszenzmarkiert
- DNA
- mRNA ® cDNA
- Bindung von Sequenzen nur da, wo komplementäre Sequenzen
- dann Readout
- durch Scanner
- Ergebnis: Mutationsnachweis durch Messen der Fluoreszenzmessung
- Anwendungsgebiete
- Identifikation von Sequenzen
- Genmutation
- SNP
- Nachweis der Höhe der Genexpression
- Funktionsweise: Expressionsanalyse
- verschiedenfarbige Markierung von cDNAs von Tumoren und gesunden Zellen
- z.B. grün für gesund
- rot für Tumor
- dann Anwendung auf Microarray
- Rot ®Gen im Tumor hoch exprimiert
- Grün ®Gen im Normalgewebe hoch exprimiert
- Mischfarbe ® hohe Expression sowohl im Tumor als auch im Normalgewebe
- Protein-Arrays
- Proteom
- Proteomics
- strukturelle Analyse
- = Information
- funktionelle Analyse
- = Verständnis
- das Problem mit dem Proteom
- Gen A ® Protein 1Gen A ® Protein 2Gen B ® Protein 2
- These 1 Gen ® 1 Protein ist falsch!
- ausserem: viele Proteome innerhalb eines Organismus
- verschiedene Expressionen in verschiedenen Zellen
- verschiedene Modifikationen in verschiedenen Zellen
- wissenswerte Daten
- 1 Zelle @ 20 fmol
- 1 Zelle @ 1 Mrd. Proteinmoleküle
- 1 Zelle @ 20.000 verschiedene Proteine
- Protein-Lebenszeit ca. 1min bis Monate
- Feststellung: allein die Falsche Lokation eines Proteins kann zu Erkrankungen führen
- hoher Anteil an Multiproteinkomplexen
- ca. 84% bei der Bäckerhefe
- 3 Typen
- Elisa-Typ
- Chip mit Antikörpern
- Proteine können daran binden
- Nachweis über zweiten Antikörper...
- "Sandwich-Elisa"
- speziesspezifisch
- und sekundärem Antikörper
- Fluoreszenzmarkiert
- messbar
- Protein-Arrays gekoppelt mit Massenspektrometrie
- "MALDI"/"SELDI"
- Anfertigen von Proteinchips
- Massensprektrometrie
- Proteinchips mit gebundenem Proteinlysat wird mit Laser "beschossen"
- Ionisation der Proteine
- Beschleunigung im elektrischen Feld
- Messung der Masse über Flugdauer der Proteine
- TOF: time of flight
- große (schwere) fliegen langsam
- kleine fliegen schnell
- ausserdem: Messung der Trefferzahl (Intensität)
- ® Umrechnung in Molekulargewichte und Konzentrationen
- Auswertung durch Vergleich von Proben von
- normalem Gewebe und
- erkranktem Gewebe
- Tissue-Arrays
- was kann man damit machen?
- Hauptinteresse gilt der Tumorgenetik
- Vorgehensweisen:
- Auswahl der Patientenproben, Klassifizierung der Tumoren
- Herstellen von Kryostatschnitten
- Schockfrosten
- Schneiden
- Laserbasierte Mikrodissektion
- bei DNA/RNA
- Isolation der RNA
- Analyse auf DNA-Array
- Auswertung
- Analyse der differentiell exprimierten Gene mit realtime QPCR
- bei Proteinen
- Isolation der Proteine
- Analyse auf Protein-Chip
- bioinformatische Auswertung
- Identifikation differentiell exprimierter Proteine
- Clusteranalyse
- Versuch die Gene zu finden, die in einem spezifischen Gewebe stärker/schwächer exprimiert werden
- Hindernisse und Grenzen
- Reproduzierbarkeit?
- Probenmanagement
- Abnahme
- Handling
- Mikrosezierung
- Annotation
- Prae-Hybridisierung
- Markierung
- Hybridisierung
- Auslesen
- Bioinformatik
- Abgleich mit medizinischen Daten
- Perspektiven
- Kosten werden ähnlich wie beim PC sinken
- Sprung in Arztpraxen durch Vollautomatisierung
- Screening auf algemeine Tumor-/Endzündungsparameter
- Spezialisierung auf Verhalten spezieller Tumore
- Therapiebestimmung
- "Point of Care"-Diagnostik
durch Schilddrüsenhormone
- Schilddrüsenhormaon = Thyroid-Hormone
- entstehen durch Verbindung zweier Tyrosine
- Tri-Iod-Tyrosin
- In Follikeln der Schilddrüse werden durch Radikal-Reaktion Tyrosine gekoppelt
- Vorläufer-Protein: Thyreoglobulin
- zur Bildung nötig:
- Iod
- Iod-Mangel führt zu Vergrößerung der Schilddrüse
- Selen
- die Deiodinasen sind Seleno-Proteine
- d.h. sie haben Selenocystein im aktiven Zentrum!
- Selenocystein
- reaktiver als
- Serin
- eine der
- Aminosäuren
- Klassifikation nach Taylor
- Binärer Vektor mit 11 Merkmalen
- Unterscheidung
- Unterscheidung nach elektrischen Eigenschaften
- hydrophile Aminosäurn
- sind entweder geladen oder haben großes Dipolmoment
- geladene
- Saure Aminosäuren
- sind negativ geladen
- Aspartat
- auch: Asparaginsäure
- eine der sauren
- Aminosäuren
- Glutamat
- E
- hat Carboxylgrp. in Seitenkette
- ® im freien Zustand zwei saure Gruppen und eine basische
- Titrationskurve zeigt 3 Plateaus mit größter
- Pufferkapazität
- b = (¶NaOH)/(¶pH)
- im Protein
- gute elektrostatische WW
- ® Proteinstabilität
- hauptsächlich in hydrophober Hülle
- auch in
- Salzbrücke
- basische Aminosäuren
- sind positiv gleaden
- Arginin
- eine der
- Aminosäuren
- Einbuchstabencode R
- polar
- leicht hydrophob
- im Protein:
- Grenze hydrophober Kern « hydrophile Hülle
- auch in
- Salzbrücken
- im aktiven Zentrum
- Lysin
- eine der
- Aminosäuren
- Einbuchstabencode K
- hydrophil
- basisch
- kann Protonen aufnehmen
- im Protein:
- in
- Salzbrücke
- an der Grenze zwischen hydrophobem Kern und hydrophiler Hülle
- Histidin
- eine der
- Aminosäuren
- Einbuchstabencode H
- hat eine Imidazolgruppe
- aromatischer Ring
- ® kann an teilnehmen an
- Stapel-Wechselwirkungen
- ist ein hydrophober Effekt aufgrund der Entropie
- aber auch quantenmechanisch begründet
- kann Bindung zu Zink eingehen
- siehe:
- Zinkfinger-Protein
- verschiedene Formen
- C2H2
- pK = 5 ... 6
- im Protein:
- im hydrophoben Kern
- in hydrophiler Hülle
- in
- katalytische Triade
- zwei Formen
- 1
- Aspartat
- Histidin
- Serin
- 2
- Asparagin
- eine der
- Aminosäuren
- Einbuchstabencode N
- ungeladen
- polar
- kann an der endständigen Aminogruppe glykosyliert werden
- Histidin
- Cystein
- eine der
- Aminosäuren
- enthält Sulfhydrylgruppe (schwefelhaltig, auch Thiolgruppe)
- kann Dimere bilden:
- Cystin
- kann mit Schwermetallen wechselwirken
- Blei
- Cadmium
- Quecksilber
- andere Metalle
- Zink
- wichtige Vorkommen:
- a-Keratin
- Vorkommen:
- tierische Haare
- ist ein hauptsächlich fibrilläres Protein
- bildet Super-Helicies in Duplex-Struktur
- Zinkfinger-Protein
- ungeladene
- ladungs-neutral
- ohne Hydroxylgruppe
- Asparagin
- Glutamin
- eine der
- Aminosäuren
- Einbuchstabencode Q
- ungeladen
- polar
- mit Hydroxylgruppe
- Serin
- Threonin
- eine der
- Aminosäuren
- Einbuchstabencode T
- hat chirale Seitenkette
- schwefelhaltig
- Cystein
- hydrophobe Aminosäuren
- sind ungeladen
- haben kein Dipolmoment
- aliphatische
- Alanin
- zweitkleinste der
- Aminosäuren
- "langweiligste"
- Einbuchstabencode A
- Valin
- eine der aliphatischen
- Aminosäuren
- kommt im hydrophoben Kern vor
- Einbuchstabencode V
- Leucin
- eine der
- Aminosäuren
- Einbuchstabencode L
- Vorkommen:
- Leucin-Zipper
- Sequenzmotiv in Proteinen
- besteht aus zwei
- a-Helix
- technische Daten
- 3,6 ASn pro Windung
- Ganghöhe 5,4 Å
- Radius 2,5 Å
- H-Brücke von i®i+4
- f = -57°
- y = -47°
- w = 180°
- Seitenketten der ASn stehen senkrecht zu Längsachse der Helix heraus
- da einzelne ASn Dipolmomente aufweisen,die leicht geneigt sind,bildet sich ein Gesamtdipolmoment
- prinzipell gilt: je länger die Helix, desto stärker das Gesamtdipolmoment
- aber: wächst nicht über alle Maße, da Helix auf £ 10 ASn beschränkt
- Dipolmoment m = q×l
- q = Ladung
- l = Länge
- Vorkommen
- in globulären Proteinen
- teilweise auch in fibrillären Proteinen
- Helixbrecher
- Prolin
- eine der
- Aminosäuren
- Einbuchstabencode P
- Eigenschaften
- spielt Sonderrolle, da Seitenkette mit Aminogruppe verbunden
- ® Helixbrecher bei
- a-Helix
- ist eigentlich eine Iminosäure
- Ring = Pyrrolidin-Ring
- nicht aromatisch, da keine Doppelbindungen
- hydrophob
- im Proteinverbund kein H-Brücken-Donor
- Vorkommen:
- Turns ® Helixbrecher
- bildet Polyprolinregionen = Regionen niedriger Komplexität
- Glycin
- einzige nicht chirale
- Aminosäuren
- Einbuchstabencode G
- kleinste AS
- auch bezeichnet als
- Glykokoll
- Glykoll
- Vorkommen:
- Map-Kinasen
- dort Motiv GXGXXG
- kann Phosphate binden
- spezielle Form:
- linksgängige a-Helix
- Aufbau zum Beispiel durch Verwendung von D-Aminosäuren
- kommt auch im Gift Tolaasin
- könnte auch durch Polyglycin gebildet werden
- f = +57°
- y = 47°
- sowohl Homo- als auch Hetero-Dimere möglich
- jede siebte Aminosäure ist ein
- Leucin
- dort: jede 7. AS =L
- Isoleucin
- ist eine aliphatische
- Aminosäuren
- Ile
- Einbuchstabencode I
- chemisch inert
- essentiell
- Glycin
- Methionin
- eine der aliphatischen
- Aminosäuren
- Einbuchstabencode M
- hat kovalent gebundenen (inerten) Schwefel
- kann Metallionen binden
- aromatische Aminosäuren
- Phenylalanin
- eine der aromatischen
- Aminosäuren
- Einbuchstabencode F
- stark hydrophob
- Vorkommen
- Transmembrandomänen
- hydrophober Kern
- kann hydrophobe Liganden binden
- fähig zu
- Stapel-Wechselwirkungen
- Tyrosin
- eine der aromatischen
- Aminosäuren
- Einbuchstabencode Y
- Name von grich. tyros = Käse
- bildet
- Stapel-Wechselwirkungen
- überwiegend hydrophob
- kann phosphoryliert werden
- verwandter Stoff:
- L-Dopa
- L-Dihydroxyphenylalanin
- Medikament gegen Parkinsonsche Krankheit
- wird im Körper in Dopamin umgewandelt
- Tryptophan
- eine der aromatischen
- Aminosäuren
- Einbuchstabencode W
- Eigenschaften
- größte AS
- hat Indol-Ring
- N im Ring kann H-Brücken ausbilden
- ®reaktiver als
- Phenylalanin
- ®weniger reaktiv als
- Tyrosin
- ist in AS-Sequenzen besonders konservativ
- Vorkommen:
- hydrophober Kern
- Transmembrandomänen
- in Schokolade eine Vorläufersubstanz für Serotonin
- andere
- Prolin
- Selenocystein
- Pyrrolysin
- 22. AS
- Hydroxyprolin
- entsteht durch Hydroxylierung von
- Prolin
- am Cg-Atom
- machmal auch am Cb
- nach Einbau ins Protein
- ® Beispiel für
- posttranslationale Modifikation
- OH-Gruppe ist H-Brücken -Donor und -Akzeptor
- kommt z.B. vor im
- Kollagen
- bilden u.a.
- Knochen
- Knorpel
- Sehnen
- Zahnschmelz
- lockeres Bindegewebe
- Epithelien
- Grundstruktur
- dreisträngiges Helixmolekül, die
- Kollagen-Helix
- im fibrillären Kollagen dicht gepackt um 67 nm versetzt
- mindestens 16 Typen
- 80-90% davon sind Typ I, II oder III
- Typ IV kann zweidimensionales fasriges Netzwerk ausbilden
- ®Hauptbestandteil der
- Basallamina
- wichtigste Schritte bei der Biosynthese von fibrillärem Kollagen
- kotranslationales Einspeisen in ER
- dort: Prozessing
- Hydroxylierung durch Prolinhydroxylasen
- n-Glykosylierung
- Alignment mit Ausbildung von Disulfidbrücken
- Helixformation
- weiteres Prozessing im Golgi-Apparat
- dann:
- Exozytose
- Ausschüttung von Stoffen aus Vesikeln in extrazellulären Raum
- Hydroxylysin
- entsteht durch Hydroxylierung von
- Lysin
- Einbuchstabencode S
- relativ klein
- kann aufgrund der OH-Gruppe H-Brücken ausbilden
- im Protein
- in Turns
- in
- katalytischer Triade
- 21. AS
- leichter zu ionisieren
- ® Aktivität von Enzymen, die Sec enthalten
- wir codiert von einem bestimmten Stop-Codon UGA
- Kontext: SeCis-Elemente der RNA
- bilden Hairpin-Loop
- Target für SBP2
- daran bindet mSelB
- unterbindet Termination
- ®Sec-tRNA kann am UGA binden
- Schilddrüse
- Hormondrüse
- Hauptprodukt: T4 (Prohormon)
- müssen noch aktiviert werden
- durch:
- Deiodinasen
- Hormone, die Schilddrüsen-Prohormone aktivieren und wieder deaktivieren können
- 3 Typen
- D1, ausgeschüttet von
- Leber
- Niere
- Schilddrüse
- D2
- ausgeschütett von
- ZNS
- wirkt aktivierend
- D3, ausgeschüttet von
- ZNS
- Haut
- lokal unterschiedlich reguliert
- vorn am Hals gelegen
- Größe kann stark variieren
- häufig Vergrößerung
- Schilddrüsen-Hypertrophie
- von Schilddrüse produzierte Hormone sind einzigartig im Körper
- Fehlfunktionen
- Überfunktion
- Hyperthyreose
- Symptome
- Nervosität
- Ängstlichkeit
- Schlaflosigkeit
- Ruhelosigkeit
- verstärkter Appetit
- Hitzeintoleranz
- Muskelschwund
- Unterfunktion
- Hypothyreose
- Symptome
- Kälteintoleranz
- Haarausfall
- Ödem
- allgemeine Lethargie
- Depression
- Ursachen
- Schilddrüse wird während der Entwicklung nicht angelegt
- ® kongenitale Hypothyreose
- Rezeptoren können kein TH-binden
- Ursache: Punktmutation der
- Schilddrüsenhormon-Rezeptoren
- Proteine, die als Transkriptionsfaktoren wirken
- kommen nur im Zellkern vor
- wirken als Homo- oder Hetero-Dimere
- haben hemmende Basis-Wirkung auch ohne Liganden
- Bindung von T3 am Rezeptor führt zu Freisetzung eines Corepressors ® Einschaltung eines Gens
- aber auch umgekehrt kommt häufig vor
- "negative" TRE
- werden von zwei komplexen Genen (a und b) kodiert
- TRa
- TRb
- Thyroid Hormone Responsive Elemente (TRE)
- Sequenz der Bindungsstelle AGGTCA xxxx AGGTCA
- wichtig für Spezifität
- Orientierung
- Abstand
- TH wird nicht in Zelle Transportiert
- Problem:
- inaktives T4 muss in Astrocyte importiert werden
- dort aktivierung durch D2 zu T3
- Export, Import in Neuron
- dort Umwandlung durch D3 zu T2
- dafür notwendig: MCT8-Transporter
- verschiedene Mutationen führen zu Verlust der Funktion
- ® kein Transport von TH in Neuronen
- Erkenntnisse
- MCT8 x-Chromosom-gekoppelt
- Betroffene haben extrem hohe T3-Spiegel (T3 akkumuliert im Blut)
- ® Allan-Herndon-Dudley Syndrome
- können beide sehr gut behandelt werden
- Problem ist hauptsächlich die Diagnose
- kongenitaler Hypothyroidismus
- 1 von 3600 Neugeborenen keine funktionelle Schilddrüse
- führt unbehandelt zur physischen und mentalen Retardierung
- Symptome
- schlechtes Koordinationsvermögen
- abnormale Fein-Motorik
- Sprach-Probleme
- Taubheit
- neurologische Kretinismus
- Auslöser:
- keine ausreichende TH-Versorgung während der Schwangerschaft
- z.B. aufgrund von Jod-Mangel
- ® irreversible Schädigung
- Forschung
- an Pax8-Maus
- haben keine Schilddrüse
- ®keine detektierbaren TH-Speigel
- Wachstumsverzögerung
- Taubheit
- abnormale Gehirnentwicklung
- Tiere sterben innerhalb von drei Wochen
- können jedoch durch TH-Gabe gerettet werden
- TH und Gehirn-Entwicklung
- am Beispiel des
- Kleinhirn
- Cerebellum
- 1809: Entfernen des Cerebellum: starke Beeinträchtigung der Motorik: Ataxie
- koordiniert Körperhaltung/Gleichgewicht
- zielgerichtete sowie spontane Bewegungen
- kongenitaler Hypothyroidismus affektiert Kleinhirn
- Kleinhirn
- entsteht bei Nagern postnatal
- experimentell leicht zugänglich
- relativ einfache Struktur
- bekannte synaptische Verknüpfungen
- interessant:
- Purkinje Zelle
- "schönste" Nervenzelle
- stark abhängig von Schilddrüsenfunktion
- ®TRa ist verantwortlich für T3-stimulierte Dendritogenese von Purkinje-Zellen
- Fragen:
- welche Gene dort exprimiert?
- direkte oder indirekte Regulation?
- funktionelle Relevanz?
- Wie entstehen Neuheiten in der Evolution?
- wie kommt es z.B. zur Entwicklung von Eukaryoten aus Prokaryoten
- wie kommt es zur Entstehung von Vielzellern aus Einzellern?
- sind das einfach evolutionäre Anpassungen an sich ändernde Umweltbedingungen?
- wichtigste Ansicht:
- Gradualismus
- evolutionäre Genetik entsteht durch Extrapolation aus Populationsgenetik
- dazu von Nöten: viel, viel, viel Zeit
- evolutionäre Veränderung ist stets langsam, graduell und kontinuierlich
- Probleme:
- Transitionen
- "What use is half jaw?" (Steven Jay Gould, Havard)
- Innovation und Evolution der Körperformen
- nicht gleich Adaption
- nicht im Bereich der Populationsgenetik
- mögliche Erklärung: Zwischenfunktionen
- Beispiel: Federn ursprünglich nicht zum Fliegen "erfunden",
sondern wahrscheinlich für Wärmeregulation bei bestimmten Sauriern - Beispiel: Bei Schildkröten liegt der Schultergürtel innerhalb des Brustkorbs, wie kommt es dazu?
- Fossil-Material gibt relativ wenig Beweise für graduelle Veränderungen
- Beispiel
- Kambrische Explosion
- & Wikipedia: K.E. & Wikipedia: geologische Zeitskala
- Kambrium: Erdzeitalter, das vor etwa 550 Mio. Jahren beginnt
- nach: Fossilien von Vorläufern aller heute bekannten Tiergruppen
- vorher: nichts davon, was mit heutigen Tiergruppen vergleichbar wäre
- Entstehung der Blütenpflanzen (angiosperme)
- aus Gymnospermen entstanden
- aber: keine fossilen Zwischenstufen bekannt
- mögliche Annahme: wir finden das fossile Material einfach nicht.Problem: das ist kein Beweis, dass es sie gab.
- Alternative:
- Saltationismus
- Neue Spezies entstehen abrupt durch diskontinuierliche Variation
- Evolution erfolgt in Sprüngen
- Hopeful Monsters
- Makroevolution erfolgt durch gelegentlichenn Erfolg der "hopeful monsters"
- nicht durch Akkumulation kleiner Veränderungen innerhalb von Populationen
- Vorreiter:
- Richard Goldschmidt
- 1878-1958
- wurde damit zu einer Hass-Figur der Vertreter der Modernen Synthese
- machte fehlerhafte Annahme:
- ging davon aus, dass neue Formen immer über diskontinuierliche Variation geht
- ist aber eher selten (aber damit nicht unwichtig!)
- ging auch davon aus, dass die meisten Veränderungen auf dem phenotypischen Level gleich starke Veränderungen voraussetzen ("Makromutationen")