- Pankreas-Carcinom
- Erkrankung des
- Pankreas
- Bauchspeicheldrüse
- Drüsenorgan
- produziert
- Verdauungsenzyme
- Hormone
- 10 Fälle auf 100,000
- seltenere Krebserkrankung
- Männer etwa doppelt so häufig betroffen wie Frauen
- Diagnose
- oft sehr spät
- wegen unspezifischen oder fehlenden Symptomen
- Phasen
- 1. Pankreasknospe
- 2. Onkogenaktivierung
- Krebsgen
- Onkogen
- Krebs-Gen
- Teile des Erbguts einer Zelle, die Übergang von normalem Wachstumsverhalten zu Tumorwachstum fördern
- entstehen durch Mutation von Genen mit Bedeutung für
- Zellwachstum
- Zellteilung
- Zelldiferenzierung
- durch
- Mutation
- Vorstufe:
- Protoonkogene
- Vorstufen von
- Onkogenen
- normale Gene
- kodieren für Proteine
- werden zu Onkogenen durch
- Mutation
- normalerweise führt Mutation zu Funktionsausfall und nachfolgender
- Apoptose
- programmierter Zelltod
- seltener wird Zellteilung gefördert Þ Krebs
- Einteilung anhand der codierten Proteine
- Wachstumsfaktoren
- Wachstumsfaktor-Rezeptoren
- G-Proteine
- Nichtrezeptor-Proteinkinasen
- Tyrosin-Kinasen
- Serin-Kinasen
- Threonin-Kinasen
- nukleäre
- Transkriptionsfaktoren
- Chromosomenaberrationen
- Onkogene aus
- Viren
- 3. Hyperphase
- Hyperblasie
- Vergrößerung eines Gewebes/Organs
- Zunahme der Zellanzahl bei unveränderter Zellgröße
- ausgelöst durch
- Hormone
- funktionelle Belastung
- 4.
- Angiogenese
- Bildung neuer Blutgefäße
- 5.
- Adenom
- gutartige Geschwulst
- aus
- Schleimhaut
- Drüsengewebe
- dringt nicht in benachbarte Gewebe ein
- kann generell jedes Organ betreffen
- am häufigsten im
- Magen-Darm-Trakt
- als
- Polyp
- makroskopisch sichtbare Ausstülpungen der Schleimhaut
- meist gestielt
- kann sowohl gutartig als auch bösartig sein
- aber auch in
- Schilddrüse
- Nebennieren
- Eierstöcke
- 6.
- Metastasierung
- einzelne Zellen verlieren Zell-Zell Kontakt
- wandern aus
- zugrunde liegende Probleme
- Differenzierung
- ® Entartung
- siehe
- Differenzierung
- Proliferation
- Wachstum
- hier unkontrolliert
- siehe
- Proliferation
- Apoptose
- funktioniert nicht ordnungsgemäß
- siehe
- Apoptose
- Angiogenese
- Verlust von Zell-Zell-Kontakten
- Ablösung
- Zell-Migration
- Ansiedlung
- iAnmerkung: Tumore sind organtypisch
- ® um zu verstehen, wie sich Tumore bilden, muss man
wissen wie sich die entsprechenden Organe bilden
Entwicklungsbiologie
- Differenzierung
- Morphogenese
- Wachstum/Proliferation
- Wie reguliert?
- siehe
- Proliferation
- Reproduktion
- Evolution
- Integration der Umwelt
- Beispiele:
- Zyklophie
- oft ähnliche Histologie wie in embryonalem Gewebe
- Histologie
- Wissenschaft von den biologischen Geweben
- untersucht mittels mikroskopischer Gewebsschnitte und Färbetechniken
- ® man geht davon aus, dass Tumore entwicklungsbiologische Prozesse nachvollziehen
- z.B. aufgrund fehlgesteuerter Genexpression
- schließt diese jedoch nicht ab
- Beispiel:
- Wilms Tumor
- Nephroblastom
- Eigenschaften
- Nierentumor
- häufigster bösartiger bei Kindern
- 1 von 10,000
- relativ große Tumormasse
- mehrfache Masse der Niere möglich
- bei Kindern zwischen 2 und 4 Jahren
- 1-5% erblich
- selten spontan
- Symptome
- unspezifisch
- Bauchschmerzen
- selten blutiger Urin
- gute Heilungschancen
- gering metastasierend
- Ursachen
- Gen Wt1 - Wilms Tumor 1
- Wilms Tumorsuppressorgen WT-1
- liegt auf Bande 13 des kurzen Armes des menschlichen Chromosoms 11
- kodiert für Transkriptionsfaktor
- spielt wichtige Rolle bei Entwicklung von
- Niere
- Keimdrüsen
- Mutationen verursachen
- Wilms Tumor
- ® Protein Wt1
- ist ein Transkriptionsfaktor
- codiert von 10 Exons
- hat veränderte Zinkfinger Domäne
- verursacht
- Wilms Tumor
- Störung der
- Gonadenentwicklung
- andere Kranheiten
- Welche Rolle spielt WT1 bei der
Gonadenentwicklung/Geschlechtsdifferenzierung? - Untersucht am Mausembryo
- typische Tragezeit 19,5 Tage
- dazu Vergleich: Wildtyp,WT1-Knockout-Embryo
- Gonadenentwicklung nach etwa 11,5 Tagen
- aus Urogenitalleisten
- Untersuchung der Genexpression
- Microarrays (DNA-Chips)
- Gene Chips / DNA-Microarrays
- sind Glasträger auf den kurze DNA-Sequenzen punktgenau und in hoher Dichte aufgebracht werden
- Matrix mit vielen spezifischen Indikatoren für verschiedene Gene
- damit möglich: Expression aller Gene eines Organismus auf einmal testen
- Arbeitsweise
- dazu: auf dem Glasträger sind sogenannte Probes gebunden
- cDNA/Oligo
- Rmit bekannter Sequenz
- dann wird Target-DNA aufgebracht
- fluoreszenzmarkiert
- DNA
- mRNA ® cDNA
- Bindung von Sequenzen nur da, wo komplementäre Sequenzen
- dann Readout
- durch Scanner
- Ergebnis: Mutationsnachweis durch Messen der Fluoreszenzmessung
- Anwendungsgebiete
- Identifikation von Sequenzen
- Genmutation
- SNP
- Nachweis der Höhe der Genexpression
- Funktionsweise: Expressionsanalyse
- verschiedenfarbige Markierung von cDNAs von Tumoren und gesunden Zellen
- z.B. grün für gesund
- rot für Tumor
- dann Anwendung auf Microarray
- Rot ®Gen im Tumor hoch exprimiert
- Grün ®Gen im Normalgewebe hoch exprimiert
- Mischfarbe ® hohe Expression sowohl im Tumor als auch im Normalgewebe
- Regression des Müllerschen Ganges
- umgeben von Zellschicht mit Amh-Rezeptoren
- Amh = Anti-Müller-Hormon
- Rezeptoren führen bei Aktivierung zur Rückbildung des
- Müllerschen Ganges
- Vorstufe bei der Bildung der weiblichen Gonaden
- wird durch defektes WT1 unterdrückt
- AmhrII-Gen ist Zielgen des WT1
- codiert für Amh-Rezeptor
- wird durch WT1-Aktivität angeschaltet
- defektes WT1
- ® keine Bildung+Aktivierung des Rezeptors
- ® keine Rückbildung des Müllerschen Ganges
- führt beim Menschen zu PMDS
- Verfahren zur Untersuchung des Wt1-Gens
- Chromatin-Immunpräzipitation
- ®Selektion der Fragmente, die Wt1-Gen tragen
- Entfernen des Crosslinks ® nackte DNA (Fragmente)
- Vermutung: AmhrII-Promotor ist unter den Fragmenten
- Feststellung
- in wt1 Knockout ® keine AmhrII-Expression
- Wt1 bindet an AmhrII Promotor
- AmhrII wird durch Wt1 aktiviert
- ®erklärt Persistenz des Müllerschen Ganges bzw. seiner Derivate bei Patienten mit WT1 Mutationen